AriSLA – Fondazione Italiana di ricerca per la SLA ETS, annuncia un nuovo finanziamento di 883.800 euro per supportare lo sviluppo di sei innovativi progetti di ricerca sulla SLA selezionati con il Bando AriSLA 2022, che coinvolgeranno 12 gruppi di ricerca distribuiti tra Cagliari, Catania, Modena, Padova, Roma e Trieste.
A comunicarlo pochi minuti fa è il Presidente Mario Melazzini in occasione del Convegno scientifico ‘Ricerca, sviluppo e innovazione nella SLA’, promosso dalla Fondazione e svoltosi a Milano in due giornate (3 e 4 novembre), che ha avuto come focus lo stato di avanzamento della ricerca sulla SLA, con la presentazione dei risultati dei progetti precedentemente finanziati da AriSLA.
“In queste due giornate – ha sottolineato il Presidente Mario Melazzini – abbiamo raccontato una ricerca concreta, impegnata a trovare soluzioni terapeutiche efficaci. Ad oggi abbiamo investito circa 15 milioni di euro e supportato 98 progetti, che hanno generato 358 pubblicazioni. Con questo nuovo finanziamento diamo continuità alle idee più valide e fiducia a quelle più innovative: tre dei sei progetti che sosterremo lavoreranno su filoni di ricerca già finanziati e che hanno ottenuto risultati promettenti. Allo stesso tempo supporteremo progetti che esploreranno nuove strade. Stiamo già lavorando al Bando AriSLA 2023, avendo come linea strategica quella di patrimonializzare le tematiche meritevoli di maggiore attenzione su cui investire nei prossimi anni Fondamentale è non fermarsi finché non troviamo le risposte attese dai pazienti”.
Il Responsabile scientifico di Fondazione AriSLA, Anna Ambrosini, ha evidenziato: “I risultati presentati al Convegno e i nuovi progetti selezionati testimoniano la crescente qualità della ricerca italiana. Gli studi finanziati con il Bando AriSLA 2022 cercheranno di ridurre la tossicità legata ad alterazioni della proteina TDP- 43, coinvolta sia nelle forme sporadiche che familiari della malattia, studieranno il ruolo di mutazioni genetiche recentemente individuate che causano la malattia, e cercheranno di comprendere quale sia il contributo dei neuroni simpatici, del muscolo e di proteine coinvolte nell’insorgenza e progressione della malattia”.
I RISULTATI PRESENTATI AL CONVEGNO ARISLA. Al Convegno AriSLA sono stati presentati i risultati degli studi finanziati in precedenza dalla Fondazione, che hanno approfondito i meccanismi patogenetici nella SLA con l’obiettivo di individuare nuovi bersagli terapeutici.
Diverse ricerche hanno studiato le alterazioni dei processi di controllo qualità delle proteine in modelli di SLA e identificato alcuni nuovi meccanismi che causano l’accumulo di aggregati nelle cellule e compromettono il sistema di risposta al danno al DNA, riducendo la loro capacità di sopravvivere a condizioni di stress. Sono inoltre stati identificati composti in grado di rispristinare una corretta risposta cellulare al danno al DNA in motoneuroni derivati da cellule di pazienti con SLA.
Sono stati diversi i progetti che si sono concentrati nello studio delle cause della formazione di aggregati tossici della proteina TDP-43, che ha un ruolo di primo piano nella SLA sia familiare che sporadica. In modelli cellulari con alterazioni della proteina TDP-43, è stato dimostrato un coinvolgimento anche dell’assone dei neuroni che manifesta squilibri nei livelli degli RNA coinvolti nella risposta allo stress ossidativo e nella funzione sinaptica.
Insieme per un futuro senza SLA
Sul fronte della ricerca preclinica clinica sono state testate diverse molecole con lo scopo di rallentare il decorso della malattia, andando a ridurre i livelli di proteine neurotossiche o cercando di mitigare l’ipermetabolismo, causa della perdita di peso nei pazienti SLA. Con uno screening farmacologico avanzato sono state identificate molecole in grado di ridurre la tossicità legata ad un’altra mutazione correlata alla SLA, C9ORF72. Inoltre, è stato approfondito il ruolo di un’altra proteina coinvolta nella regolazione degli RNA che potrebbe essere associata alla degenerazione della SLA causata dalle mutazioni del gene FUS.
Sono stati presentati anche i dati ottenuti un trial clinico multicentrico, che ha testato due dosi di rapamicina su 63 pazienti con SLA. La dose inferiore del farmaco ha mostrato un buon profilo di sicurezza ed effetti positivi sulla modulazione del sistema immunitario che dovranno essere confermati in studi più ampi.
Sull’alterazione del metabolismo si è concentrata la Lectio Magistralis di Luc Dupuis dell’Università di Strasburgo (Francia), che ha evidenziato come molecole coinvolte in queste alterazioni, ancora poco studiate possano rappresentare un target terapeutico. La seconda Lectio Magistralis del Convegno è stata affidata Lucie Bruijn a capo dell’area terapeutica di Novartis, Basilea, che ha evidenziato la necessità di rivalutare il modo in cui condurre le sperimentazioni cliniche e di ampliare l’accesso alla terapia a tutti i pazienti con SLA, evidenziando l’importanza di identificare biomarcatori che definiscano in modo affidabile l’efficacia di una terapia e di marcatori di progressione della malattia per poter prendere decisioni tempestive.
Paola Marcon, Direttore Ricerca Clinica Italia, Israele ed Est Europa di Biogen, ha illustrato il percorso che Biogen sta attuando attraverso l’uso di oligonucleotidi antisenso che prendono di mira selettivamente i geni noti come causa della SLA. Il più avanzato di questi programmi finora è stato Tofersen che ha con obiettivo le forme di SLA adulta con la mutazione SOD1. Biogen sta anche studiando l’atassina-2 (ATXN2), un gene che potrebbe essere più ampiamente coinvolto nella SLA.
ESPERTI A CONFRONTO SULLE PROSPETTIVE DELLA CLINICA. Il responsabile scientifico AriSLA Anna Ambrosini ha dialogato con i membri del comitato di indirizzo scientifico della Fondazione, sugli strumenti disponibili per alimentare la pipeline giornalista scientifico I membri del comitato sono: Stanley H. Appel, Co-fondatore del Houston Methodist Neurological Institute di Huston e Direttore del Johnson Center
for Cellular Therapeutics (TX, USA), Brian Dickie, Direttore Scientifico di MND Association, Northampton (UK), Piera Pasinelli, Co-direttore del Weinberg Unit for ALS Research e Professore di Neuroscienze della Thomas Jefferson University di Philadelphia (PA, USA), e David Taylor, Vice Presidente dell’ALS Society of
Canada, Toronto (CA).
ALLEANZA TRA ISTITUZIONI, IMPRESE E TERZO SETTORE – Nella parte conclusiva del programma è stato previsto uno speciale momento riservato all’intervista di Fabio Mazzeo al Presidente Mario Melazzini e al già ministro dell’Università e della Ricerca Maria Cristina Messa sull’opportunità di una alleanza tra il mondo delle istituzioni, delle imprese e del terzo settore per costruire nuove strategie di sviluppo per la ricerca.
“L’alleanza si costruisce insieme a una forte organizzazione – ha dichiarato Melazzini – e chi ha la responsabilità di produrre scelte ha il dovere della conoscenza reali dei problemi. E non deve avere paura, neppure se le scelte possono apparire forti. L’importante è guardare alla fiducia dei pazienti senza tradirla”.
“Allo stato attuale per organizzare bisogna mettere insieme decisori diversi – ha affermato l’ex ministro Maria Cristina Messa – e devo dire che nella mia esperienza di governo i ministeri della Ricerca, della Salute e dello Sviluppo economico hanno lavorato in totale sintonia. Auspico una prosecuzione, anche perché lavorare allo stesso tavolo con unità vera di intenti ci ha portato a ottenere risultati straordinari sul Pnrr anche per i fondi
che saranno resi disponibili per la ricerca”.
Al termine della seconda giornata è stato consegnato a tre giovani ricercatori il Premio Poster ‘Giovani per la Ricerca’, supportato da Fondazione Bracco, nell’ambito del progetto ‘Diventerò’. Il Convegno AriSLA ha goduto dell’assegnazione della ‘Medaglia del Presidente della Repubblica’ e del patrocinio di Camera dei Deputati, Ministero della Salute, Regione Lombardia, Comune di Milano, Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri, Farmindustria e Società Italiana di Neurologia. Inoltre, beneficia del contributo di Regione Lombardia e di Farmindustria e di quelli non condizionanti da parte di Roche, Biogen e Dompé farmaceutici S.p.A.
Progetti finanziati con il ‘Bando AriSLA 2022’
Sarà di 883.800 euro l’investimento complessivo erogato da AriSLA per i sei nuovi progetti di ricerca di base e preclinica giudicati meritevoli di finanziamento dalla Commissione scientifica internazionale e riguarderà 12 gruppi di ricerca distribuiti tra Cagliari, Catania, Modena, Padova, Roma e Trieste.
SINTESI PROGETTI
FULL GRANT
‘NOSRESCUEALS’ – Il progetto, coordinato da Emanuele Buratti dell’International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Trieste, continua il filone di ricerca avviato con lo studio finanziato da AriSLA ‘ PathensTDP’, con cui è stato identificato un gene, NOS1AP, la cui espressione è ridotta nei pazienti con SLA e che potrebbe essere in grado di ridurre la tossicità legata alla perdita di funzione di TDP- 43 nelle cellule neuronali dei pazienti. Questo nuovo progetto si pone l’obiettivo di comprendere la struttura e il ruolo fisiologico di NOS1AP nell’organizzazione del sistema motorio, per poter identificare
piccole molecole che possano aumentarne l’espressione nelle cellule.
(Partner: Patrizia Longone, IRCCS Santa Lucia Roma e Fabian Feiguin Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente dell’Università degli Studi di Cagliari Progetto di ricerca di preclinica, valore 240.000 euro.Durata 36 mesi).
‘SUMOsolvable’ – A coordinare il progetto è Serena Carra dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia. Modena che in questi anni, insieme al suo gruppo di ricerca, si è occupata di studiare i meccanismi di aggregazione, sequestro e smaltimento delle proteine, che possono essere all’origine della formazione di aggregati della proteina TDP-43, presenti sia delle forme sporadiche che di quasi tutte le forme familiari. L’obiettivo del progetto è studiare se e come la modificazione chimica della proteina TDP- 43, definita SUMOilazione, sia in grado di mantenerne la solubilità in condizioni di stress, e come questa modificazione influenzi la sua aggregazione e la funzionalità nel metabolismo dell’RNA (molecola implicata
in vari ruoli biologici di codifica e decodifica dei geni).
(Partner: Emanuele Buratti, International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) di Trieste e Alessandro Rosa, Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin”, Università La Sapienza, Roma. Progetto di ricerca di base, valore 240.000 euro. Durata 36 mesi).
‘SYMP – ALS’ – Questo studio è coordinato da Tania Zaglia del Dipartimento di Scienze Biomediche, dell’Università degli Studi di Padova e si pone l’obiettivo di determinare il ruolo dei neuroni simpatici (NS) nella SLA e studiare mediante modelli preclinici e cellulari, quali aspetti della SLA possono essere attribuiti alla degenerazione dei NS. Inoltre, in una coorte di pazienti affetti da SLA si cercherà di correlare l’alterazione del sistema nervoso simpatico allo stadio e ai meccanismi alla base della patologia allo scopo di identificare nuovi biomarcatori diagnostici e bersagli terapeutici e comprendere se la modulazione dei NS possa rappresentare un’ulteriore opzione terapeutica per migliorare la qualità̀ e l’aspettativa di vita dei pazienti.
(Partner: Antonio Musarò, Dip. di Scienze Anatomiche Istologiche Medico Legali e dell’Apparato Locomotore- sezione Istologia ed Embriologia dell’Università di Roma la Sapienza, Gianni Sorarù, Ambulatorio delle Malattie del Motoneurone, Clinica Neurologica, Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Ospedale – Università di Padova. Progetto di ricerca di base, valore 234.300 euro. Durata 36 mesi)
PILOT GRANT
MotorTBK1 – Il progetto di ricerca coordinato da Valeria Gerbino dell’IRCCS Fondazione Santa Lucia di Roma si pone l’obiettivo di valutare gli effetti sulla vitalità cellulare e l’aggregazione proteica della perdita di funzione del gene TBK1, un gene fondamentale nei processi di rimozione degli aggregati proteici oltre che della regolazione dell’immunità innata, che quando mutato è causa della SLA nell’uomo. Inoltre, verrà studiato l’effetto della perdita di funzione TBK1 in presenza di mutazioni in altri geni SLA (TDP-43 e
C9orf72), per verificare l’ipotesi che questa combinazione renda più grave la neurodegenerazione e quindi la malattia.
(Progetto di ricerca di base, valore 60.000 euro. Durata 12 mesi)
SHHield – Lo studio, coordinato da Rosario Gulino del Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche dell’Università degli Studi di Catania, ha lo scopo di studiare l’azione di una molecola in grado di mimare le funzioni della proteina Shh in modelli animali con mutazione di SOD1, e verificarne l’effetto sulla progressione della malattia tramite test comportamentali. Da studi recenti è, infatti, emerso che la proteina Sonic hedgehog (Shh), coinvolta nella funzionalità dei neuroni e delle cellule staminali neurali, potrebbe essere coinvolta nella SLA, ma i meccanismi attraverso i quali potrebbe agire sono ancora
poco noti. Verranno valutati i meccanismi d’azione e gli effetti funzionali della molecola studiata, tramite esami istologici e biochimici su tessuti muscolare e nervoso isolati dai modelli animali. (Progetto di ricerca di base, valore 49.500 euro. Durata 12 mesi)
SRXinALS – Il progetto, coordinato da Bert Blaauw del Venetian Institute of Molecular Medicine, Padova, intende determinare quanto la miosina, proteina responsabile della generazione della forza nel muscolo scheletrico, contribuisca all’aumento del metabolismo osservato nei pazienti con SLA e come questo sia correlato alle disfunzioni muscolari nei pazienti e alla progressione della malattia. Verranno analizzate biopsie muscolari prelevate da pazienti e soggetti sani per determinare quanto e perché il consumo di energia della miosina sia alterato e se sia possibile modularlo attraverso l’uso di una piccola molecola.
(Progetto di ricerca di base, valore 60.000 euro. Durata 12 mesi)
